CANCER DE L'OVAIRE

Epidémiologie

Le cancer de l’ovaire est le 3ème cancer gynécologique par ordre de fréquence. Il est précédé par le cancer de l’endomètre et le cancer du col.

Son incidence est de 10/100 000 femmes par an, c’est-à-dire 3 500 nouveaux cas par an en France. Ce taux augmente avec l’âge et atteint un maximum vers 60-70 ans. Environ 1 femme sur 60 ou 70 développera un cancer ovarien dans sa vie.

L’incidence a augmenté régulièrement en France depuis 20 ans ; elle se rapproche maintenant de celle des pays nord-européens. Les pays méditérranéens ont une incidence plus faible.

En revanche ce cancer constitue la première cause de décès par cancer gynécologique avec une mortalité annuelle qui est supérieure à la mortalité du cancer du col et du cancer de l’endomètre additionnés.

Le cancer de l’ovaire constitue la 5eme cause de mortalité chez la femme, toutes causes confondues. Il est responsable de 5.8% des décès par cancer chez la femme, où il occupe la 3eme place après le sein et le colo-rectum.

Cette mortalité est en augmentation depuis 15 ans. Le taux français se rapproche désormais des taux observés dans le nord de l’Europe ; ici encore les taux des pays du pourtour méditérranéen sont plus faible.

La médiane pour l’âge au décès est actuellement située entre 70 et 74 ans. Le cancer de l’ovaire est responsable de 3000 décès par an en France.

La survie relative, c’est-à-dire qui prend en compte les autres causes de décès, est en France de 69% à 1 an et de 38% à 5 ans. Ces taux prennent en compte tous les stades diagnostiqués et traités. Ils montrent un léger alongement de la survie depuis 15 ans environ.

Le stade exerce un rôle pronostic majeur. La survie à 5 ans des patientes présentant un stade avancé est d’environ 30%, et n’a pratiquement pas évolué depuis 15 à 20 ans. Les progrès semblent se faire sur les stades plus précoces. L’âge joue également un rôle pronostic. La survie à 1 an est plus longue pour les femmes âgées de moins de 45 ans et plus courte pour celles âgées de plus de 75 ans.

Origine ethnique : le cancer de l’ovaire est plus fréquent dans les populations caucasiennes et plus rares dans les populations d’origine africaine. L’ethnie joue également un rôle sur le type anatomopathologique du cancer : les tumeurs épithéliales sont fréquentes chez les caucasiennes, les tumeurs non épithéliales sont plus fréquentes chez les femmes africaines.

Etiologie

L’étiologie des cancers de l’ovaire est inconnue. Quelques facteurs de risques ont été

individualisés :

Facteurs gynécologiques et obstétricaux

· La survenue précoce des premières règles (avant 12 ans) ne représente pas un facteur de risque reconnu dans toutes les études. 

· Les cycles menstruels irréguliers, et les cycles anovulatoires sont associés à une diminution du risque de cancer de l’ovaire. 

· La nulliparité constitue l’un des facteurs de risques le plus fort. Inversement, tous les travaux ont montré une diminution du risque de cancer de l’ovaire, associée à la parité. Plus le nombre de grossesses est important plus le risque est réduit.

· L’âge tardif (après 35 ans) de la première grossesse pourrait constituer un facteur de risque.

· L’allaitement constitue un facteur protecteur, reconnu par tous les travaux.

· La stérilité d’origine ovarienne est un facteur très discuté. Il semble qu’aucune augmentation significative du risque ne soit observée si l’infertilité n’est pas traitée. Le risque de cancer ovarien semble augmenter chez les femmes traitées, surtout en cas d’échec de la thérapeutique (persistance de la nulliparité). Ces données ne font actuellement l’objet d’aucun consensus.

· La ménopause tardive (après 55 ans) est un facteur de risque reconnu de cancer de l’ovaire.

· L’utilisation de contraceptifs oraux, les oestroprogestatifs confèrent une protection contre le cancer de l’ovaire, d’autant plus que la contraception a été débutée tôt (avant 25 ans) et a durée longtemps (plus de 5 ans). Les contraceptions par progestatifs seuls n’ont pas montré d’effet bénéfique ni délétère.

· La stérilisation tubaire et l’hystérectomie, même conservatrice, exercent un effet protecteur.

· Une inflammation pelvienne chronique (exposition au talc, asbestose, salpingite, endométriose) augmenterait le risque de cancer ovarien.

· L’utilisation d’un traitement substitutif de la ménopause semble augmenter le risque de cancer ovarien. Cependant cette augmentation est modérée, elle n’est pas retrouvée par toutes les études.

La plupart de ces facteurs sont en fait reliés entre eux. Ils traduisent le nombre d’ovulations qui ont eu lieu au cours de la vie génitale des femmes. Plus ce nombre est grand, plus le risque de cancer ovarien augmente. Les contraceptions hormonales exercent un effet bénéfique par un blocage de l’ovulation et en provoquant des phénomènes d’apoptose au niveau de l’épithélium ovarien.

Facteurs héréditaires

Des mutations génétiques sont responsables d’environ 5 % des cancers de l’ovaire. Les femmes porteuses de ces mutations ont un risque de développer un cancer ovarien multiplié par 30 ou 40, par rapport à la population générale, ce qui correspond à un risque cumulé de 50 à 60% de développer un cancer ovarien au cours de la vie. Chez ces patientes, l’âge de survenue du cancer ovarien est avancé d’environ 10 à 15 ans.

On doit évoquer une prédisposition héréditaire lorsque les conditions suivantes sont réunies :

· un âge de survenue précoce inférieur à 50 ans

· association de plusieurs cancers : sein + ovaire, ovaire + colon...

· parente, au premier degré, atteinte d’un cancer de l’ovaire, du sein, du colon ou de l’endomètre.

Plusieurs syndrômes sont maintenant identifiés :

Les cancers ovariens spécifiques de sites

Ils sont définis par l’existence d’au moins 3 cas de cancers de l’ovaire dans une même branche familiale. Généralement ces cancers surviennent vers 40 ans.

Les syndromes sein-ovaire

Ils sont définis par l’existence, dans une même branche familiale, de 3 cas ou plus de cancers du sein chez les femmes jeunes ou de 2 cas, ou plus de cancers de l’ovaire.

Le syndrome de Lynch II

Ce syndrome associe des cancers du colon (3 apparentés dont deux au premier degré, sans polypose colique, âge de survenue avant 50 ans) à des cancers de l’endomètre, des voies biliaires, de l’appareil urinaire, de l’estomac, de l’intestin grèle et des ovaires. Ici encore, les cancers ovariens apparaissent chez des femmes jeunes (45 ans) ; cependant le risque cumulé est plus faible que dans les syndrome sein-ovaire : 10% environ.

De nombreux autres syndrômes ont été décrits ou suspectés

D’autres facteurs de risques de cancer de l’ovaire ont été suspectés ou identifiés. L’alimentation, le morphotype, le tabagisme, l’exposition au talc comme à d’autres molécules retrouvées dans les pesticides ont été incriminés dans la genèse des cancers de l’ovaire. Cependant, ces facteurs de risque ont un rôle mineur par rapport à celui de l’ovulation, ou de la génétique.

Physiopathologie

On dit classiquement que cancer de l’ovaire débute au niveau d’un seul ovaire.

Lorsque le processus néoplasique franchit la corticale ovarienne, l’extension va alors se faire vers les autres organes pelviens (péritoine, ovaire contro-latéral, sigmoïde) ainsi que vers l’ensemble de la cavité peritonéale. Le cancer de l’ovaire passe donc très rapidement d’un stade localisé à un stade généralisé à l’ensemble de la cavité péritonéale.

Le grand épiploon est également un siège fréquent de métastases. Ceci est directement secondaire à la fonction de cet organe : immunologique, angiogénique, mécanique.

Le drainage lymphatique de l’ovaire se fait vers les chaînes para-aortiques. Les chaînes pelviennes peuvent être intéressées simultanément.

La physiopathologie du cancer de l’ovaire explique ces difficultés diagnostiques et sa gravité. Une lésion ovarienne, unilatérale, de taille limitée donnera très tôt des métastases péritonéales pelviennes, puis abdominales diffuses. Cette dissémination se fait vite, entraînant peu de signes cliniques ou des signes non spécifiques. Elle a, au moins à son début, très peu de traduction en imagerie.

L’extension lymphatique se faisant naturellement vers les chaînes para-aortiques, il existera très tôt une dissémination générale de la maladie. En effet, ce réseau lymphatique rejoint très vite la ciruclation veineuse par le biais du canal thoracique ou des shunts lympho-veineux. On passe donc très vite d’un stade limité à un stade diffus.

Diagnostic

Plus de 60 % des cancers de l’ovaire sont diagnostiqués au stade III, lorsqu’il existe une extension péritonéale importante.

Circonstances de découverte

Les tumeurs épithéliales communes s’observent avant tout après la ménopause. L’âge moyen au diagnostic est de 60 ans.

Les signes digestifs sont prédominants (70% des cas) retrouve ainsi des douleurs abdominales vagues, diffuses, persistantes, associées à des troubles du transit : sub-occlusion ou occlusion par obstacle sur le grèle, épreintes ou ténesmes par compression rectale. Plus tardivement on peut observer une augmentation du volume de l’abdomen, due à la tumeur elle-même, ou à l’ascite associée.

Les signes orientant vers la sphère gynécologique sont plus rares (35% des cas) douleurs pelviennes vagues, métrorragies par envahissement de l’endomètre, ou dysfonctionnement hormonal.

On peut également retrouver une altération de l’état général (de 15 % des cas), des signes de compression vésicale (dysurie, pollakiurie), un oedème des membres inférieurs par compression des veines iliaques, une dyspnée due à un épanchement pleural.

Examen clinique

L’interrogatoire recherche les facteurs de risque de cancer de l’ovaire et surtout des éléments pouvant évoquer une prédisposition héréditaire (d’autant plus que le cancer survient chez une femme jeune).

L’examen clinique note une augmentation du volume de l’abdomen, avec une ascite et ses caractéristiques habituelles. On retrouve une ou, plus souvent, deux masses latéro-utérines qui sont caractéristiques : masses pelviennes ou pelvi-abdominales, dures, hétérogènes, fixées, associées à des métastases abdominales perceptibles dans l’ascite.

L’examen gynécologique retrouve un col sain, des nodules néoplasiques perceptibles dans le cul de sac de Douglas, des masses pelviennes dures, irrégulières, faisant corps avec l’utérus. Les paramètres et la cloison recto-vaginale sont respectés.

L’examen mammaire doit être systématique.

On effectue ensuite un examen clinique général complet, qui recherche des signes d’extension pariétale au niveau de l’ombilic (nodule de la Soeur Marie Joseph), ganglionnaire au niveau des régions inguinales, crurale et du creux sus-claviculaire, un épanchement pleural...

Il existe peu de diagnostics différentiels à ce stade. Nous sommes devant un tableau de carcinose péritonéale, dont on peut discuter l’origine gynécologique, ou digestive.

Examens complémentaires

Echographie

L’échographie est le premier examen complémentaire à demander. Elle doit être réalisée par un opérateur compétent en gynécologie sur un appareillage adapté. Elle utilise une voie d’abord abdominale et/ou vaginale.

     Le compte-rendu doit comporter :

· la biométrie des deux tumeurs,

· l’aspect : paroi ( épaisseur, régularité ), cloison ( épaisseur, régularité ), végétations intra-kystiques, végétations extra-kystiques, contenu (hétérogène ou homogène).

· la description de l’ascite,

· la description du cul de sac de Douglas avec la recherche de nodules néoplasiques.

· le résultat de l’étude Doppler : la cartographie et l’étude de la disposition des vaisseaux au sein de la tumeur. Une vascularisation centrale évoque plutôt une nature organique et maligne, une vascularisation périphérique plutôt une nature bénigne ou fonctionnelle. On peut également mesurer des index, témoins de la nature de la vascularisation. L’index de pulsatilité (IP = amplitude totale / vitesse moyenne), l’index de resistance (IR = vitesse maximale en systole - vitesse maximale en diastole / vitesse maximale en systole), l’index diastolique (vitesse maximale en diastole / vitesse maximale en systole), TAMVx qui prend en compte la résistance des vaisseaux et la vitesse des flux. On admet qu’un index de résistance abaissé (< 0.6) est évocateur de malignité. De la même façon, on admet qu’un index de pulsatilité inférieur ou égal à 1 est suspect de malignité.

L’échographie apporte également des renseignements sur l’utérus (en particulier l’endomètre, les ganglions iliaques et lombo-aortiques, l’épiploon, le foie... elle permet donc de réaliser un premier bilan abdominal et pelvien.

Le scanner abdomino-pelvien ou l’IRM

Ces explorations apportent des éléments de première importance, surtout pour les tumeurs ovariennes volumineuses. Ils mettent particulièrement bien en évidence les cloisons et septas, les calcifications, les rapports liquides et solides et les végétations. Après injection, il montre les vaisseaux tumoraux pathologiques.

Elles participent au bilan de l’extension loco-régionale, en étudiant le sigmoïde et en vérifiant l’intégrité de la lumière colique.

Elles apprécient l’extension péritonéale, sous forme d’un épaississement du péritoine paritéal prenant le contraste, ou les nodules péritonéaux sont d’autant plus visibles qu’il existe une ascite. Le seuil de détection du scanner et de l’IRM est à 2 mm environ. On recherche particulièrement ces éléments au niveau du péritoine pelvien, des gouttières pariéto-coliques, et des coupoles diaphragmatiques. ils sont généralement plus difficile à voir au niveau des replis péritonéaux, ou du dôme hépatique. On recherche simultanément une infiltration du grand épiploon, qui se manifeste par un épaississement hétérogène de la graisse épiploïque, avec des nodules, et dans sa forme ultime en constituant un véritable «gâteau» épiploïque.

Elles montrent l’extension ganglionnaire. Le scanner permet une analyse des chaînes para-aortiques et, dans une moindre mesure, des chaînes pelviennes. Cependant, l’imagerie se limite à la recherche d’adénomégalies. Malheureusement, l’envahissement ganglionnaire anatomopathologique n’est pas strictement corrélé à la taille des adénopathies. On comprend donc que le scanner ait des valeurs prédictives positives et négatives moyennes, dans la mise en évidence des ganglions métatrophiques.

Extension à distance. Le scanner permet de rechercher des métastases hépatiques, pulmonaires, pleurales... Il permet également d’analyser les trajets urétéraux après injection de produit de contraste.

La ponction de l’ascite

Elle permet de confirmer le diagnostic de carcinose péritonéale. Elle montre un transsudat, qui contient de nombreuses cellules adénocarcinomateuse. Cependant on ne peut pas toujours affirmer l’origine ovarienne de la lésion sur la ponction.

Bilan d'extension

Le CA 125

Ce marqueur n’est pas utilisé à titre diagnostic devant ce tableau mais à titre pronostique. On lui associe le dosage de l’ACE et du CA 153 pour le même motif.

Laparotomie exploratrice

Elle est précédée d’un bilan pré-opératoire clinique qui juge de l’état général de la patiente et de son opérabilité.

Il s’agit d’une laparotomie médiane xyphopubienne.

Elle permet de confirmer le diagnostic de carcinome ovarien, de carcinose

péritonéale et de faire la stadification du cancer de l’ovaire qui est chirurgicale.

On doit donc respecter les étapes suivantes :

· cytologie péritonéale,

· examen histologique extemporané sur une biopsie ovarienne.

· exploration complète de la cavité pelvienne et abdominale ( ovaires, utérus, cul de sac de Douglas, sigmoïde, gouttières pariéto-coliques, coupoles, épiploon, mésentère, cadre colique, ganglions iliaques externes, hypogastriques, iliaques communs, lombo-aortiques).

On peut alors faire la stadification du cancer en fonction de son extension péritonéale. On fait également le bilan de l’extirpabilité du cancer. S’il n’apparaît pas possible de faire une éxerèse optimale, il est de plus en plus souvent proposé de réaliser une chimiothérapie néo-adjuvante.

La laparotomie permet surtout le traitement chirurgical du cancer. L’intervention vise a obtenir une exérèse chirurgicale maximale de toutes les lésions tumorales. En effet, la chimiothérapie qui sera administrée dans un deuxième temps est d’autant plus efficace que le volume tumoral est faible, que les régions tumorales sont bien vascularisées.

Le traitement des cancers de l’ovaire au stade III, comprend une exérèse chirurgicale maximale complétée par une chimiothérapie. L’exérèse chirurgicale est indispensable car la chimiothérapie est inefficace dans les zones mal vascularisées, et la persistance d’un volume tumoral important permet la sélection de clones résistants à la chimiothérapie.

Exérèse maximale :

Le but est de ne pas laisser de résidu tumoral mesurant plus de 20 mm de diamètre. L’intervention comprend donc la réalisation d’une hystérectomie totale non conservatrice, avec une omentectomie, un curage pelvien et para-aortique. Très fréquemment on est amené à réaliser des résections digestives (résection d’iléon, colectomie partielle ou totale), des pariétectomies... Il s’agit d’une chirurgie lourde associée à une morbidité et à une mortalité non négligeable (entre 5 et 10 %).

On profite de l’anesthésie générale pour poser une chambre implantable (PAC) permettant dans un deuxième temps d’administrer la chimiothérapie.

La chirurgie est dite optimale lorsque qu’il n’existe aucun résidu supérieur à 2 cm. Elle est dite non optimale dans le cas inverse.

Chimiothérapie

Le traitement de première ligne est une association de drogues individuellement actives sur les cancers ovariens. La drogue de référence est depuis longtemps la cisplatine ou le carboplatine. D’autres molécules sont souvent associées comme des agents alkylants, les anthracyclines et plus récemment les taxanes (taxol, taxotère), l’oxoliplatine et le topotécan.

Le traitement actuel de première ligne associe un taxane à un sel de platine

(6 cures).

Chirurgie de "second look"

L’intervention dite de « second look » qui consistait en une laparotomie exploratrice à l’issue des 6 cycles de chimiothérapie n’est plus réalisée systématiquement. Plusieurs travaux ont montré qu’elle ne permettait pas d’améliorer la survie.

D’autres modalités de prise en charge sont actuellement en évaluation :

· la chimiothérapie néoadjuvante, consiste en l’administration de 6 cycles de chimiothérapie avant l’étape chirurgicale.

· La chirurgie d’intervalle consiste à faire, après une première intervention non optimale, 3 cures de chimiothérapie, une chirurgie d’éxérèse secondaire, puis 3 cures de chimiothérapie.

Ces protocoles visent à améliorer la qualité de survie des patientes qui présentent un stade avancé.

Surveillance post-thérapeutique

La surveillance est essentiellement clinique à la recherche d’anomalies vaginales mais surtout abdominales : masses, ascite. Elle est ultérieurement complétée par l’éclapshie abdomino-pelvienne.

Aucun examen complémentaire pelvien et abdominal systématique n’est nécessaire. Le seul examen complémentaire réellement utile est le dosage du CA 125 qui précède de plusieurs mois les récidives.

Il est important de souligner qu’actuellement aucune étude n’a démontré le bénéfice d’un diagnostic précoce de récidive en terme de survie.

Lorsque survient la récidive, on proposera en fonction de l’intervalle libre entre le traitement initial et la rechute, une chimiothérapie identique sauf si la patiente présente des séquelles toxiques de la chimiothérapie antérieure ou une nouvelle association.

Pronostic

 Le pronostic des cancers de l’ovaire est catastrophique au delà du stade II :

· Stade Ia : 90 % de survie à 5 ans.

· Stade Ib : 85 % de survie à 5 ans.

· Stade Ic : 70 % de survie à 5 ans.

· Stade IIa : 60 % de survie à 5 ans.

· Stade IIb : 55 % de survie à 5 ans.

· Stade IIIa : 23 % de survie à 5 ans.

· Stade IV : 8 % de survie à 5 ans.

Dépistage

Il est impératif de ne pas confondre tumeur bénigne et cancer débutant lors du traitement coelioscopique des kystes ovariens. Les règles a respecter lors du bilan pré-opératoire comme lors de la coelioscopie ont déjà été décrites dans le chapitre spécifique.

Le conseil génétique

Les femmes qui présentent des antécédents évocateurs peuvent bénéficier d’un conseil génétique. Celui-ci est donné par un spécialiste en génétique oncologique qui travaille en collaboration avec un généticien, un oncologue, un psychologue, un chirurgien... Il est nécessaire d’établir un arbre généalogique le plus précis possible en réunissant des données chirurgicales mais aussi anatomopathologiques issues des autres membres de la famille.

La meilleure connaissance de la prédisposition héréditaire au cancer ovarien, comme la compréhension de la biologie de ces cancers, pourraient permettre de définir des politiques efficaces de prévention ou de dépistage.

Plusieurs expériences de dépistage, basées sur des échographies systématiques, ont été conduites sans démontrer de bénéfice pour les patientes suivies, en terme de survie.     

L’ajout du dosage d’un marqueur (CA 125) à l’échographie augmente le coût sans améliorer notablement les performances sauf peut être chez la femme ménopausée.

L’enquête se termine généralement par un diagnostic moléculaire qui consiste en la recherche de mutations constitutionnelles du gène BRCA1, puis du gène BRCA2... Il faut souligner que ces investigations ne doivent être réalisées que chez des patientes en ayant clairement exprimé le souhait.

Il est maintenant admis que ces femmes doivent bénéficier d’un examen clinique gynécologique annuel, d’un dosage annuel du CA125 et d’une échographie pelvienne annuelle complêtée par une étude doppler. Il ne faut pas omettre le dépistage du cancer du sein par mammographie dans les syndromes ovaire spécifiques ou les syndromes sein-ovaire ; comme le dépistage du cancer du colon dans les syndromes de Lynch II.

Il n’existe donc aujourd’hui aucun dépistage organisé du cancer de l’ovaire.

La prévention des cancers chez ces patientes doit encore démontrer son efficacité. L’ovariectomie prophylactique, après l’âge de 35 ans ou 40 ans, une fois que les patientes ne désirent plus d’enfant a été proposée. Son efficacité est incomplète puisque des cas de cancers péritonéaux ont été décrits chez de telles patientes. La contraception oestroprogestative reste un moyen simple et probablement efficace de limiter le risque chez ces patientes.

Lésions frontières de l'ovaire

Les lésions frontières ou borderlines de l’ovaire représentent 15 % des cancers épithéliaux de l’ovaire. Elles surviennent en général 10 ans plus tôt que les lésions malignes.

Leur évolution est lente. Elles peuvent donner des implants et des métastases, mais elles gardent un bon pronostic. Les stades I ont une survie de 100 % à 5 ans, la survie tout stades confondus est supérieure à 80 %.

On retrouve toutes les variétés anatomopathologiques des tumeurs coelomiques. Les tumeurs mucineuses sont fréquentes et généralement unilatérales. Les tumeurs séreuses sont généralement bilatérales.

La stadification et le traitement des lésions frontières sont calqués sur ceux des lésions néoplasiques vraies, à l’exception des curages qui ne sont pas necessaires. Seul le pronostic est différent avec une survie quasi-constante.

Chez les femmes jeunes, désirant conserver leur fertilité, il est possible de faire des traitements conservateurs à type de kystectomie ou d’annexectomie unilatérale. La laparotomie de stadification et de traitement est différée de quelques mois ou de quelques années après l’obtention des grossesses.